화학물질의 인체영향을 예측하기 위한 QSAR 방법의 이용

서론

일반적으로 외부의 물질이 음용수 및 음식, 의약품, 환경노출 등에 의해 인체로 노출은 지방자치기관 및 중앙정부, 더 나아가 국제기관 등에 의해 규제되어 왔다. 국내의 경우, 이러한 규제는 주로 관련 부처와 공공기관 등에 의해서 주도되었고, 이에 관련된 법규 및 공시 또한 매년 수정되어 갔다. 화학물질을 사용하는데 있어서 적합한 규제하려면, 먼저 인체에 미치는 영향에 대하여 어느 정도 신빙성 있는 자료를 제시하여야 한다. 전통적으로 이러한 정보는 동물을 이용한 in vivo test를 통해서 얻었는데, 존재하는 다양한 화합물에 대해서는 일부 결과가 부족하거나 부적합한 경우가 있고, 다양한 독성실험 결과로 인하여 불완전한 형태의 데이터들이 많으며, 실제 실험결과를 얻는데 많은 시간과 노력을 필요로 한다. 그러므로 이러한 임상 또는 동물실험 결과가 부재 시에는 화학구조로부터 직접적으로 독성을 예측하는 방법을 이용하여 정보를 얻는 것이 차기 대안으로 볼 수 있다. 독성 예측은 매우 넓은 범위의 방법과 기술을 포함하고 있지만, 대체적으로 QSAR(Quantitative Structure Activity Relationship)방법으로 진행되는 것이 일반적이다¹⁾ . 

QSARs방법

QSARs연구는 복잡한 화합물과 생물학적 상호작용을 수학적으로 단순화시킨 방법으로 직접적으로 화합물을 생물학적 활성과 연관시킬 수가 없기 때문에, 분자 표현자(molecular descriptor)라는 화학분자를 수치로 표현하는 방법을 통해 통계학적 모델을 구현하는 것이라고 하겠다. 이러한 연구는 크게 QSARs연구와 SARs연구로 구분할 수 있는데, QSARs연구는 연속되거나 범주형태의 활성값을 예측하는 모든 정량적인 모델을 말하며, 일반적으로 회귀분석(regression), 인공신경망방법(artificial neural network), 다양한 classification방법 등이 적용되고 있다. SARs연구는 activity에 크게 관여하는 분자의 일부분(fragment)이나 공통 골격 구조(substructure)를 통해서 정성적으로 활성을 표현하는 방법이다. 이러한 방법은 특히 동물실험을 줄이고 자금, 인력, 시간을 절감할 수 있는 효과를 지니고 있으나, 특히 규제와 같은 의사결정에 사용하기 위해서는, 독성 예측모델을 이용할 때 주의 깊게 고려하여야 하며, 모델에 대한 상당한 지식을 지내고 있어야 하며, 또한 과학적으로 검증되어야 한다. 이러한 부분은 OECD가 제안한 가이드라인을 통해서 (Q)SARs모델의 수용여부에 대한 기준들을 제시하고 있고 이를 더욱더 발전시켜 나가고 있다. 가장 최근에는 2004년 11월 OECD 회원국들은 규제 및 검증 목적의 QSARs방법을 위한 4가지 원칙에 동의했는데 그 내용은 다음과 같다²⁾.

1) 정확하게 정의된 독성 종말점(endpoint)

2) 명료한 알고리즘의 사용

3) 화합물 적용범위에 대한 규정

4) goodness-of-fit, robustness, predictivity에 대한 알맞은 평가

5) 가능하다면 메커니즘의 해석 (권장사항)

이러한 원칙은 규제체제와 QSARs방법을 융합하기 위한 기본 지침이 될 것이며, 실제 국가 간의 규제조치에 대하여 이들 원칙을 중심으로 검증하는 과정이 수행 될 것으로 예상된다.

규제기관에서의 QSARs 활용 예

그럼 지금부터는 인체영향에 대한 국제규제기관들의 QSARs활용 형태를 알아보도록 하겠다.

먼저 유럽연합에서 2007년 봄부터 강제적으로 추진 중인 REACH 제도³⁾는 연간 1톤 이상 생산되는 화합물의 수출입자 및 생산자의 경우 반드시 독성 및 물성 데이터를 포함하여 등록하도록 하고 있고, REACH는 이를 통해 물질의 안정성에 대한 정보를 사용자에게 제공하고, 위해성을 관리하는 책임을 지내게 된다. 이러한 독성 및 물성 데이터 결과에 대하여 과학적 유효성을 지니고 분류 및 유해성 평가에 적합하면서 신뢰할 수 있는 문서자료가 제공되는 QSARs모델의 경우, 시험을 대신할 수 있는 규정을 추가하므로써, 이러한 방법이 점차 증가할 예정으로 추정된다.

덴마크 환경보호청(Danish Environmental Protection Agency)은 2001년 에 QSARs방법을 이용하여 EU Inventory of Existing Substances(Einecs)중 47000여종의 물질을 위험성에 따라 분류한 권장 목록을 작성하였고, 이중 20,624여종의 물질이 다음의 독성물성(급성독성, 피부민감도, 유전독성, 발암성 및 생태독성)중에서 하나 또는 그 이상의 물성에서 위험물질로 분류를 하였다. 환경보호청은 위험성 물질 분류자료를 제출해야 하는 제조업자 및 수입업자들에게 그들이 취급하는 화합물이 관련된 독성 실험데이터가 없을 경우, 올바르게 자체적으로 분류 및 평가하는 과정을 돕기 위하여 이러한 권장 목록을 작성하게 하였다.⁴⁾

독일의 신물질 등록을 주관하는 독일 연방 수의약 및 소비자 건강보호 연구소(German Federal Institute for Health Protection of Consumer and Veterinary Medicine, BgVV)^5-6)에서는 물리화학적 물성과 독성효과를 평가하는 도구를 제공하기 위하여 물리화학적 물성과 독성 데이터를 포함한 데이터베이스를 구축하였고, 이를 이용하여 피부와 눈의 irritation/corrosion을 예측하기 위한 QSAR모델을 구현하여, decision support system와 통합하여 이용하고 있다.

미국에서 시행되고 있는 TSCA ( Toxic Substances Control Act : 독성물질규제법)은 유럽과는 최근 변화와는 달리 신물질 생산업자들에게 유리한 법령을 유지하고 있다. 이 법령으로 인하여 현재 신규물질 등록에 있어서 상당한 시험결과를 제출하는 유럽과는 달리 신물질을 등록할 때, 시험결과를 필수적으로 요구하지 않으므로 실제로 상당부분 신물질의 시험내용이 포함되어 있지 않다. 그러므로 이를 대신하여 QSARs를 이용하고 인체영향 등을 예측한 결과를 수록하고 있으며, 이를 수용하는 미국정부기관으로는 미국환경보호청(EPA)과 ATSDR(U.S. Agency for Toxic Substances and Disease Registry), 미국 식품의약품안정청(FDA)이 이에 해당한다.⁷⁾

이러한 세계적 추세에 맞추어 OECD에서는 미국, EU, 일본 3국이 독성을 예측하기 위해 제시한 SAR방법 평가결과를 대조하였는데, 이 연구는 Minimum Premarket Data (MPD)로부터 EC와 US EPA에 의해 세워진 다양한 예측모델(대사, 피부-눈 염증, 피부민감도, 유전독성, 발암성, 기관 독성 등등)에 대하여 적용하였다. 결과는 SAR방법이 독성이 예상되는 화합물에 확인하는데 유용하다는 장점이 있지만, 독성형태나 정확도면에서는 어느 정도 한계가 있음을 나타내었고, 이것은 ‘모델구현을 위해 사용된 화합물이 규제대상 할 화합물 전체를 대표하지는 않는다’는 단점이 파악되었다. 그러므로 미국의 평가능력을 개선하기 위하여 MPD형태의 데이터의 사용하는 것이 유용하다고 판단을 하였다.⁸⁾